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分享一下非布司他的藥理及毒理作用

發布時間: 2022-11-23  點擊次數: 389次
   非布司他屬于氧化酶抑制劑,可以用于具有痛風癥狀的高尿酸血癥的長期治療。患者服用時,建議先從最小劑量開始,并根據尿酸情況逐漸加量,等尿酸降至理想值后可以逐步減量,并逐漸使用低劑量把尿酸控制在正常目標水平?;颊唛_始應用非布司他時,可能出現痛風發作增加的情況,主要由于血清尿酸水平減少導致沉積尿酸鹽活動引起,患者無需擔心,可在治療初期同時服用非甾體抗炎藥或秋水仙堿預防痛風發作。
 
  除了藥物治療外,痛風患者在平時生活中,應盡量減少攝入富含嘌呤的食物,如動物內臟、海產品及各種酒類等;除此外還應多飲水,促進尿酸鹽的排出。
 
  藥理作用
 
  1、非布司他為2-芳基噻唑衍生物,是一種氧化酶抑制劑,通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。常規治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。
 
  2、藥效學:
 
 ?。?)對尿酸濃度的影響:健康受試者服用非布司他后,24小時平均血清尿酸濃度出現劑量依賴性降低,血清平均濃度升高。此外,尿酸的每日總排泄量減少。同時,每日尿液中的總排泄量增多。非布司他每日給藥量為40mg和80mg時,24小時平均血清尿酸濃度的降低率為40%-55%。
 
 ?。?)對心臟復極化的影響:分別以健康受試者和痛風患者為試驗對象進行試驗,通過測定QTc間期評估本品對心臟復極化的影響。本品每日最高劑量達300mg,穩態時對QTc間期無影響。
 
  毒理作用
 
  1、重復給藥毒性:在12個月Beagle犬毒性試驗中,劑量為15mg/kg劑量時(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的4倍)在腎臟中有結晶沉淀及結石。類似的情況也出現在大鼠6個月試驗中,在48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍)劑量時有結晶沉淀。
 
  2、遺傳毒性:非布司他在有或無代謝活化時,CHL細胞染色體畸變試驗結果陽性。非布司他Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。
 
  3、生殖毒性:非布司他經口給藥劑量達48mg/kg/d(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍)時,對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。妊娠大鼠與家兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍),未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍),可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。
 
  4、致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗中,雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg(約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的25倍)和18.75mg/kg(約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的12.5倍)時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結石所繼發的。
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